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Terapia genica AAVS3 nei pazienti con emofilia B

FLT180a ( Verbrinacogene setparvovec ) è una terapia genica con adenovirus-associato ( AAV ) diretta al fegato che utilizza un capside sintetico e una proteina con guadagno di funzione per normalizzare i livelli di fattore IX nei pazienti con emofilia B.

In uno studio multicentrico, in aperto, di fase 1-2, sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di dosi variabili di FLT180a nei pazienti con emofilia B grave o moderatamente grave ( livello di fattore IX, 2% o meno del valore normale ).

Tutti i pazienti hanno ricevuto glucocorticoidi con o senza Tacrolimus per l'immunosoppressione per ridurre il rischio di risposte immunitarie correlate al vettore.
Dopo 26 settimane, i pazienti sono stati arruolati in uno studio di follow-up a lungo termine.

Gli endpoint primari erano la sicurezza e l'efficacia, valutate dai livelli di fattore IX alla settimana 26.

In tutto 10 pazienti hanno ricevuto una di quattro dosi FLT180a di genomi vettoriali ( vg ) per chilogrammo di peso corporeo: 3.84 x 10(11) vg, 6.40 x 1011 vg, 8.32 x 10(11) vg o 1.28 x 10(12) vg.

Dopo aver ricevuto l'infusione, tutti i pazienti hanno presentato aumenti dose-dipendenti dei livelli di fattore IX.

A un follow-up mediano di 27.2 mesi, è stata osservata un'attività prolungata del fattore IX in tutti i pazienti tranne uno, che ha ripreso la profilassi del fattore IX.

Alla data di cutoff dei dati nel settembre 2021, 5 pazienti avevano livelli normali di fattore IX, 3 pazienti avevano livelli dal 23 al 43% e uno aveva un livello del 260%.

Degli eventi avversi segnalati, circa il 10% era correlato a FLT180a e il 24% all'immunosoppressione.

Gli aumenti dei livelli di aminotransferasi epatica sono stati gli eventi avversi più comuni correlati a FLT180a.
Aumenti tardivi dei livelli di aminotransferasi si sono verificati in pazienti che avevano ricevuto Tacrolimus per periodi prolungati oltre la riduzione graduale dei glucocorticoidi.
Un grave evento avverso di trombosi della fistola arterovenosa si è verificato nel paziente con livelli elevati di fattore IX.

In conclusione, sono stati osservati livelli sostenuti di fattore IX nell'intervallo normale con basse dosi di FLT180a ma hanno richiesto l'immunosoppressione con glucocorticoidi con o senza Tacrolimus. ( Xagena2022 )

Chowdary P et al, N Engl J Med 2022; 387: 237-247

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